轉自：藥事縱橫
前不久，筆者發表了一篇ICP-MS元素分析及方法驗證相關文章，這次，筆者從法規等方面出發，在自己理解的基礎上與大家一起探討一下金屬元素控制-法規要求
一、元素雜質分類
PDE，即每日允許暴露量，以為μg/day為單位。ICHQ3D列出了各個元素雜質的PDE。具體見下表1。同時根據元素的毒性（PDE?值）及其在藥品中出現的可能性，ICH指南將元素雜質分為?3?類。但不包括有些元素雜質的?PDE?值還未建的其他元素雜質。
分類?1：元素砷（As）、鉻（Cd）、汞（Hg）和 鉛（Pb）是人體毒素，在藥品生產中禁用或限制使用。這4種元素在所有元素雜質的潛在來源以及給藥途徑的風險評估中都應進行評估。風險評估的結果將確定那些可能需要額外的控制的組分，在某些情況下額外的控制可能包括對分類?1?中元素進行檢測。并不是所有成分都需要檢測分類?1?中的元素雜質，僅當風險評估確定需要進行恰當的控制以確保滿足?PDE?值時才實施檢測。
分類?2：這類元素通常被認為是給藥途徑依賴型的人體毒素。基于它們出現于藥品中的相對可能性，可進一步分成?2A?和?2B?亞類。
a.?分類?2A?元素出現在藥品中的相對可能性較高，需包含所有元素雜質的潛在來源以及給藥途徑（標明的）的風險評估。分類?2A?的元素雜質包括：?Co、Ni?和?V。
b.?分類?2B?元素豐度較低以及與其它物料潛在共生的可能性較低，其出現在藥品中的概率較低。除非這些元素在原料藥、輔料或其它藥品成分的生產中有意添加，否則無需進行風險評估。分類?2B?的元素雜質包括：?Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se?和?Tl。
分類?3：此類元素口服給藥途徑的毒性相對較低（高?PDE?值，通常>500μg/天），但在吸入和注射給藥途徑中的風險評估中仍需考慮。除非這些元素是有意添加，否則無需在風險評估中予以考慮。對于注射和吸入給藥產品，在風險評估過程中應對含有此類元素雜質的可能性進行評估，除非給藥途徑的特定?PDE?值高于?500μg/天。此類元素包括：?Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb?和?Sn。
其它元素：由于固有毒性低和/或區域監管的差異性，有些元素雜質的?PDE?值還未建立，應遵從適用于特定元素的其它指導原則和/或地方法規和規范（如：鋁導致腎功能損害、錳和鋅導致肝功能損傷）或藥物制劑的質量考慮（如：存在于治療性蛋白中的雜質鎢）。部分經過考慮的元素包括：?Al、B、Ca、Fe、K、Mg、Mn、Na、W?和?Zn。
表1?各元素雜質分類及PDE值
二、限度控制方法
1、方法?1：藥品日攝入量不超過?10?克的藥品組分中元素的通用允許濃度限值：
適用于日服用劑量不超過10g的藥品。該方法假設藥品的日服用劑量為?10g?，且在風險評估中已鑒定的元素雜質（目標元素）存在于藥品的所有成分中。采用下面公式計算出各個元素雜質濃度。若在風險評估中，如果藥品中所有成分確定的目標元素均未超出方法1的濃度，則所有這些成分都可以任何比例在該藥品中使用。
濃度(μg/g) =PDE(μg?/?day) ÷日服用劑量(g?/?day)?
例1：以一種口服固體藥品為例，該藥每日最大攝入量為?2.5g，含有?4種組分（1?種原料藥和?3種輔料，見表1-1）。本藥品未超過?10g?的最大日攝入量，故可采用方法1計算的濃度。若每個組分中的金屬元素含量均沒有超過?PDE?的限度。則藥品中每一元素雜質都不會超過?PDE?的限度。
表1-1藥品中每種組分的日最大攝入量
組分 | 日攝入量/g |
原料藥 | 0.2 |
輔料1 | 1.5 |
輔料2 | 0.5 |
輔料3 | 0.3 |
2、方法?2a：明確藥品組分中元素每日攝入量的通用允許濃度限值：
此方法與方法?1?類似，除了日服用量使用實際日最大服用量來計算每個元素的通用允許濃度。基于實際日攝入量，此方法對每個目標元素在藥品的每個組分中確定一個以μg/g表示的通用最大濃度的固定值。在風險評估中，如果藥品中所有成分確定的目標元素均未超出方法?2a?的濃度，則所有這些成分都可以任何比例在該藥品中使用。
例2：仍以例1為例，以一種口服固體藥品為例，該藥每日最大攝入量為2.5g，含有4種組分（1?種原料藥和3種輔料，見表1-1）。假設經過評估，鉛、砷、
鎘、汞需要評估，則按照每日最大攝入量為2.5g分別計算的元素雜質的限度。具體數值見下表2-1。
表2-1 元素雜質限度
組分 | 最大允許濃度(μg/g) | |||
鉛 | 砷 | 鎘 | 汞 | |
原料藥 | 2 | 6 | 2 | 12 |
輔料1 | 2 | 6 | 2 | 12 |
輔料2 | 2 | 6 | 2 | 12 |
輔料3 | 2 | 6 | 2 | 12 |
若各種輔料中的金屬元素最大允許濃度均未超過上表限度，則藥物中的金屬元素濃度不會超過限度。
3、方法?2b：明確藥品單一組分中元素每日攝入量的通用允許濃度限值：
分別加和制劑中各組分元素的雜質量。如果風險評估已經確定某個特定的元素不是某個具體組分的潛在雜質，則無需給出該元素在該組分中的定量結果。該方法允許某元素在藥品的某些特定組分中的最大允許濃度高于方法?1?或方法?2a?的限度，但需要由在藥品其它組分中更低的允許濃度進行補償。公式可用來表示每種元素在組成藥品的每種組分中的特異性限度，以保證滿足?PDE?值。
k=?藥品中?N?種成份指數；
CK=?成份?k?中元素雜質的允許濃(μg/g)
Mk=?在藥品日最大攝入量時成份?k?的質量?2
例3：以一種口服固體藥品為例，該藥每日最大攝入量為2.5g，含有4種組分（1?種原料藥和3種輔料）,各組分日攝入量見下表。各組分中輔料2及輔料3的鉛濃度μg/g超過表2-1中鉛的最大允許濃度2μg/g。通過下表計算，藥物總的PDE為4.01μg/day，小于ICH規定的5μg/day的規定，故藥品鉛含量符合規定。
表3-1 元素雜質限度
組分 | 日攝入量/g | 鉛濃度μg/g | PDE?μg/day |
原料藥 | 0.2 | 1.5 | 0.3 |
輔料1 | 1.5 | 1.2 | 1.8 |
輔料2 | 0.5 | 2.5 | 1.25 |
輔料3 | 0.3 | 2.2 | 0.66 |
實際藥品中鉛PDE?μg/day | 4.01 | ||
ICH規定鉛PDE?μg/day | 5 | ||
4、方法?3：成品分析：藥物終產品中每種元素濃度是可以測定的。公式?1?可用來以藥品最大總日劑量計算某個元素雜質的最大允許濃度。
三、元素雜質水平高于既有?PDE?值可以接受的情況
針對元素雜質水平高于既有?PDE?值（表1）是可以接受的的特殊情況，ICH列了以下幾種情況，但明確不限于以下情況：
1、間隔給藥；
2、短期給藥（比如：30?天或更短）；
3、特殊適應癥（比如：危及生命的、未滿足的醫療需求、罕見?。?。
四、元素形態
所謂元素形態，即一種元素的不同物種在特定體系種的分布情況。每種元素雜質都有可能以不同的氧化或配位態存在。例如，砷的毒性表現主要是以無機砷的形式存在，而汞的毒性主要以甲基汞的形式存在，其他形式或價態砷、汞的毒性較弱或無毒。但這些元素的限度是基于毒性最強的形態進行控制的，而元素的測定是通過總量（包括各種形態）來控制的。當測定的元素總量超過限度時，可以測定不同形態的元素雜質。
五、元素雜質控制流程
1、風險評估
通過風險評估來確定需要考慮的元素雜質。需要從有意添加及潛在元素雜質識別兩方面進行。同時影響藥品種潛在元素雜質水平的因素也需要在風險評估中考慮，這些因素包括但不限于：在后續工藝過程中清除元素雜質的有效性、元素天然豐度（對于非人為引入的元素尤為重要）、對于特定來源的元素雜質濃度范圍的先驗知識、制劑的組成等。
a.?有意添加元素：在原料藥、輔料或其它藥品成分的生產過程中有意添加元素（如催化劑）的殘留雜質。
b.?潛在元素雜質識別：
l?非有意添加且潛在存在于藥品生產所用原料藥、水或輔料中的元素雜質。
l?由生產設備潛在引入到原料藥和/或制劑中的元素雜質。
l?由容器密封系統潛在浸出至原料藥和制劑的元素雜質。
2、分析方法開發及驗證
對風險評估確定的元素的分析方法進行開發及驗證，關于這塊的內容，筆者之前有發表過類似文章，在此就不累贅的描述了。
3、檢測及控制策略的制定
根據風險評估及相關的檢測來確定元素雜質水平?？赏ㄟ^3?批代表性生產規?；?6?批中試規模的組分或藥品數據，用以建立元素雜質的水平。若該雜質水平小于控制閾（即30%PDE值）可以通過跳檢等形式控制，對于大于控制閾但小于限度的元素雜質，可通過日常常規檢測的形式進行控制，當然也可以從工藝等各方面進行調整來降低元素雜質水平。針對大于限度的元素雜質，那必須從各個方面進行控制，保證該元素雜質在限度范圍內。
參考資料
ICH3D元素雜質
USP<232>
USP<233>
USP<1225>
USP<730>