轉自：藥明康德
今日，Krystal Biotech公司宣布，美國FDA已批準其基因療法Vyjuvek（beremagene geperpavec）上市，用于治療營養不良性大皰性表皮松解癥（DEB）。這款基因療法的獲批斬獲了多項“第一”，新聞稿指出，它是首個FDA批準的外用基因療法，也是首款可重復給藥的基因療法。它同時為DEB患者帶來了首款獲批基因療法。Vyjuvek是一款使用單純皰疹病毒（HSV）載體的獲批基因療法，它的上市也代表著基于非腺相關病毒（AAV）載體基因療法的開發取得了關鍵性進展。
Vyjuvek是一款現貨型（off-the-shelf）外用基因療法，旨在為患者的皮膚細胞提供兩個COL7A1基因的正常拷貝，生成功能性VII型膠原蛋白（COL7）蛋白，針對導致疾病的根本機制進行治療，這款基因療法通過基因工程改造的HSV-1載體來進行基因遞送。
HSV-1是一種雙鏈DNA病毒，它的基因組完全以染色體外（episomal）形式存在，其大小可以輕松容納大型或多個基因，并且它可以轉導分裂和非分裂的細胞，不會整合到宿主細胞基因組中，也不會以其他方式破壞宿主基因組。在人體中，HSV-1可以有效地避免被免疫系統清除，并且不會誘導廣泛的中和抗體反應，從而降低宿主發生免疫相關不良反應的風險。此外，除了其天然感染部位（皮膚和粘膜），HSV-1的入侵受體廣泛表達于多種人類細胞類型，因此它能夠有效地被遞送至多個組織和器官系統。
這一批準得到了3期臨床試驗積極結果的支持。去年12月發表在《新英格蘭醫學雜志》上的結果顯示，接受治療6個月后，DEB患者身上接受Vyjuvek治療的傷口中67%完全愈合（p<0.005），而接受安慰劑治療的傷口完全愈合的比例僅為22%；在治療3個月時，與安慰劑相比（20%），71%接受Vyjuvek治療傷口完全愈合（p<0.005）。Vyjuvek的耐受性良好，未報告藥物相關嚴重不良事件或因治療而停藥，其免疫原性特征（通過抗HSV-1和抗COL7抗體測定）與既往研究一致。
當前基因療法的遞送載體以病毒載體（腺相關病毒AAV，慢病毒）為主流，據統計，在中樞神經系統疾病基因療法的遞送方式中，AAV載體的占比超過九成。這種遞送方法也有著自身固有的缺陷。首先是致癌風險，在小型動物模型中觀察到AAV基因組整合到宿主基因中，從而影響細胞生長和轉化——這可能會誘發癌癥。不過，目前在非人靈長類動物的實驗和人類臨床試驗中，尚未發現AAV基因組整合導致的致癌案例。慢病毒載體同樣也面臨著這一問題，由于慢病毒載體攜帶的轉基因會整合到細胞的基因組中，而且整合的位點不能完全得到控制，因此長久以來人們對于慢病毒載體的擔憂是轉基因整合到基因組的某些特定位點上，可能造成抑癌基因失活或者產生致癌基因變異，或是通過改變特定蛋白的表達水平導致細胞癌變。此外還有因人體免疫反應所導致的基因療法重復給藥難題。
與以往的病毒載體類型相比，HSV不會改變宿主的基因組，因此減少了相關的致癌風險；HSV病毒具有抵抗免疫清除的能力，并且不會引發廣泛的中和抗體反應，可以實現重復給藥。對于像皮膚這樣更新周期較短的組織類型，以往基因療法所強調的“一次給藥終身治愈”的理念似乎已不再適用，在臨床治療中，一種非侵入性、可重復給藥的治療方法有更強的實用性。不過，HSV載體也并不是完美無缺，它在分裂細胞中的持久性便是其瓶頸之一，由于病毒基因組以染色體外的形式存在，導致其在細胞分裂過程中易丟失。此外還有HSV載體規模化生產方面的難題。
根據藥明康德內容團隊的統計，2022年獲得早期融資的細胞和基因療法新銳中，專注于開發創新載體的新銳數目最多。在傳統的AAV、腺病毒、慢病毒和脂質納米顆粒之外，這些新銳有的在開發全新的病毒載體，以求實現精準的組織遞送，或是大幅擴大遞送的載荷；而有的在打造創新的非病毒載體，使用超聲等手段實現基因療法的特異性遞送。其中開發基于HSV的創新載體的Replay Therapeutics公司完成5500萬美元融資。期待基于HSV和其它創新載體技術的基因療法進一步發展完善，為患者帶來更多創新、高效的基因療法。
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