轉(zhuǎn)自：藥明康德
Chroma Medicine日前宣布其表觀遺傳編輯平臺(tái)在體內(nèi)（in vivo）靶向包含PCSK9在內(nèi)兩個(gè)不同靶點(diǎn)的效力，數(shù)據(jù)顯示此平臺(tái)沉默99%靶點(diǎn)表達(dá)，成功完成概念性驗(yàn)證。詳細(xì)數(shù)據(jù)在今年美國(guó)基因和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASGCT）第26屆年會(huì)上公布。
PCSK9是降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的一個(gè)重要靶點(diǎn)，目前已經(jīng)有多款靶向PCSK9的抗體療法和一款RNAi療法獲批上市。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受體的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細(xì)胞表面，與更多LDL結(jié)合，將它們從血液中清除。
Chroma的表觀遺傳編輯系統(tǒng)將DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與表觀遺傳效應(yīng)結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)，其中DNA結(jié)合域特異性地靶向需要沉默或激活的單個(gè)或多個(gè)基因，效應(yīng)結(jié)構(gòu)域則負(fù)責(zé)調(diào)控DNA的甲基化模式，控制染色質(zhì)構(gòu)象，并激活或抑制基因表達(dá)。這種方法不需切割DNA序列、或激活結(jié)果難以預(yù)測(cè)的DNA修復(fù)通路，避免因切割DNA序列產(chǎn)生的潛在副作用。
▲Chroma的模塊化表觀遺傳編輯工具可以持久地開啟或關(guān)閉基因，或同時(shí)改變幾個(gè)基因的表達(dá)（圖片來(lái)源：Chroma公司官網(wǎng)）
這次所公布的研究展現(xiàn)Chroma所開發(fā)PCSK9靶向表觀遺傳編輯器的作用。數(shù)據(jù)顯示，其表觀遺傳編輯器在轉(zhuǎn)基因小鼠中展示出高效、持久且具特異性的PCSK9沉默。在觀察至少五個(gè)月的情況下，Chroma的表觀遺傳編輯器經(jīng)過(guò)一次劑量的應(yīng)用后，觀察到了PCSK9沉默達(dá)99%，沒有檢測(cè)到基因表達(dá)或甲基化的脫靶作用。
此外，Chroma數(shù)據(jù)也顯示其表觀遺傳編輯器具廣泛應(yīng)用和模塊化的潛力。數(shù)據(jù)顯示，將靶向PCSK9的指導(dǎo)RNA（gRNA）替換為靶向HBV基因組的gRNA時(shí)，可以在轉(zhuǎn)基因HBV小鼠模型中通過(guò)一次給藥產(chǎn)生強(qiáng)效且持久降低乙型肝炎表面抗原（HBsAg）至低于定量下限的效果。
Chroma的首席執(zhí)行官Catherine Stehman-Breen博士在參加2023年藥明康德全球論壇時(shí)提出實(shí)現(xiàn)細(xì)胞和基因療法成為產(chǎn)業(yè)未來(lái)主流的關(guān)鍵在提高療法的安全性以及對(duì)醫(yī)生和患者進(jìn)行教育，“幫助他們理解什么是細(xì)胞和基因療法，它們?nèi)绾芜\(yùn)作等。”Chroma表觀遺傳編輯器的高效力與創(chuàng)新性更是強(qiáng)化此一觀點(diǎn)的重要性。
根據(jù)新聞稿，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示表觀遺傳編輯是潛在進(jìn)行基因調(diào)節(jié)的模式，Chroma預(yù)計(jì)將在即將到來(lái)的科學(xué)會(huì)議上展示更多數(shù)據(jù)。